2010年5月18日 星期二

啟動長壽基因 - 延伸思考 ( Enable Life Extension )

Modern DanceImage by Kevin Eddy via Flickr
我們大約在15年前開始探討長壽基因的概念。我們的想法是,演化應該會偏向使用一個共通的調節系統,來調節生物體對壓力的反應。如果我們能找到一個或一些主導的基因(因此也主控了生物體的壽命),或許就能將它們轉化成對抗疾病和衰老的武器。

最近科學家發現了許多基因,取的名字像是密碼一般:daf-2、pit-1、amp-1、clk-1和p66Shc,它們會影響實驗動物的抗壓能力和壽命,顯示可能與生物體在逆境下生存的基本機制有關(參見第28頁〈延年益壽的基因作用途徑〉)。但我們實驗室將研究焦點集中在名為SIR2的基因,在所有測試過的生物體內,從酵母菌到人類,都有SIR2基因的各式版本。而且我們將酵母菌、線蟲和果蠅等各種生物體內加入額外的SIR2基因後,牠們的壽命都增長了。我們的實驗室正在測試這個基因對較大動物(像是小鼠),是否也有類似的效應。

在首先鑑定出來的長壽基因中,SIR2研究得最詳盡,因此在這裡我們將著眼於它的作用機制。它顯示了基因調控的生存機制是如何延長壽命、促進健康,而且有越來越多的證據顯示,SIR2可能就是這套機制的中樞調控者。

保護基因組

我們會發現SIR2是一個長壽基因,最初是因為想探究讓烘焙用的酵母菌變老的原因,是否有一個基因控制了這種簡單的生物的老化過程?當時許多人認為我們想從了解酵母菌壽命,來得知有關人類壽命資訊的想法有些荒謬。酵母菌的老化,是計算母細胞在死去前分裂形成子細胞的次數,一個酵母菌的壽命極限大約是分裂20次。

Ball-and-stick model of the oxidized form
Image via Wikipedia
作者賈倫堤開始研究時,先篩選壽命特別長的酵母菌落,希望能從中找出讓它們長壽的基因。當時發現有一個菌落帶有突變的SIR4基因。SIR4基因所製造的蛋白質,會與Sir2酵素和其他蛋白質一起組成複合體。而這個酵母菌落的SIR4基因突變,會造成Sir2蛋白質聚集在酵母菌基因組上一段具有許多重複序列的區域,這段區域內含有建造蛋白質工廠的基因:核糖體DNA(rDNA)。酵母菌基因組內有上百個重複的rDNA,由於重複序列常有彼此「重組」的傾向,因此不容易維持穩定。這種重組現象會造成許多人類疾病,像是癌症和杭丁頓氏症。我們的研究顯示,酵母菌母細胞的老化正是因為rDNA不穩定的型式所造成的,而Sir蛋白質則可減緩這種不穩定狀態。

事實上,我們發現了一種特殊的rDNA不穩定狀態。酵母菌母細胞在分裂多次後,會讓額外的rDNA脫離基因組,形成「染色體外rDNA環」。染色體外rDNA環會和染色體一樣,在細胞分裂前進行複製,但分裂後都留在母細胞的細胞核內,於是母細胞內累積的染色體外rDNA環越來越多,敲響了母細胞的喪鐘。可能是這些染色體外rDNA環耗費太多資源,終於導致細胞無法複製自己的基因組而造成的。

當酵母菌細胞內加入一個額外的SIR2基因,就可以抑制rDNA環的形成,而細胞壽命則增長30%。這項發現可以解釋為什麼SIR2在酵母菌內可做為長壽基因。但驚奇的是,不久後我們發現額外的SIR2基因,也可讓線蟲的壽命延長50%。讓我們如此驚訝的理由,除了因為這兩種生物在演化上相距極遠,還因為成熟線蟲體內僅含有不會分裂的細胞,因此酵母菌複製的老化機制解釋,並不適用於線蟲。我們很想知道SIR2基因到底有什麼作用。

我們很快就發現,SIR2基因製造的酵素有著全新的活性。位於細胞核內的染色體DNA,平常是纏繞在組織蛋白(histone)上的,而組織蛋白上常會帶有化學標記,像是乙醯基,這些標記決定了DNA纏繞的緊實度。如果移除乙醯基,就可以讓整個纏繞的結構更緻密,使得一些酵素無法接觸到DNA(像是造成rDNA脫離染色體的酵素)。對這些包裹在去除乙醯基組織蛋白上的DNA,我們會用「沈寂」來形容,因為基因組的這段區域不會活化。

我們之前就已經發現Sir蛋白質與基因的沉寂有關,事實上,SIR就是「沉寂資訊的調節者」(silent information regulator)的英文縮寫。Sir2是負責移除組織蛋白上乙醯標記的酵素之一,但我們發現Sir2作用的獨特之處,是其酵素活性絕對需要一個無所不在的小分子:菸鹼醯胺腺嘌呤二核酸(NAD),NAD是許多細胞代謝反應的輔。發現Sir2和NAD的關聯讓我們非常興奮,因為它讓Sir2的活性與代謝連接了起來,因此可解釋飲食熱量限制與老化的關係。

限制熱量與延長壽命

A diet rich in soy and whey protein, found in ...
Image via Wikipedia
最有名的延長壽命方法,是限制一隻動物攝取的熱量。這個方法發現已超過70年,仍是唯一嚴密證明過的有效方法。熱量限制法一般是讓生物的飲食比該物種正常量少30~40%,從小鼠、大鼠到狗,可能還包括靈長類,在限制飲食下,不僅可以活得較久,而且也遠比一般動物健康,同時可以避免罹患癌症、糖尿病、甚至神經退化疾病等大多數老年疾病。這些動物的生存力似乎特別強,唯一顯見的缺點就是有些動物會失去生育力。

幾十年來,了解熱量限制法的作用機制,並開發能促進這種健康效應的藥物,一直是科學家追尋的目標(請參見2002年10月號〈尋找抗老藥丸〉)。過去人們一直簡單的將熱量限制延緩老化的現象,歸因於減緩代謝(細胞利用能源分子產生能量的作用),而減少了有毒副產物。

但這觀點目前看來並不正確,限制熱量並不會減緩哺乳動物的代謝,在酵母菌和線蟲中,代謝狀況反而會改變並且加快。因此我們相信,限制熱量的飲食就像食物稀少的自然狀況一樣,對生物來說是一種壓力,可激發生物的防衛反應,以增加生存的機會。哺乳動物對壓力的反應包括了改變細胞保衛、修護、能量製造和凋亡(計畫性細胞死亡)。我們想知道Sir2是否與這些改變有關,於是我們先檢查簡單生物在限制熱量的飲食中,Sir2扮演的角色。

我們發現當食物有限時,酵母菌有兩個反應路徑會提高細胞內Sir2的酵素活性。其一,熱量限制會啟動PNC1這個基因,製造清除細胞內菸鹼醯胺(nicotinamide)的酵素,菸鹼醯胺類似維生素B3,平常會抑制Sir2活性。由於PNC1在其他已知可延長酵母菌壽命的輕微壓力下也會活化,像是環境溫度升高或鹽份增加,正好與我們認為熱量限制是一種壓力因子的想法相符。

而飲食限制誘導酵母菌Sir2活性的第二個途徑是呼吸作用。細胞在這生產能量的過程中,也會將NADH轉變為NAD,這使得可活化Sir2的NAD增加,同時減少會抑制Sir2酵素的NADH,因此改變細胞的NAD/NADH比例,會大幅影響Sir2的活性。

觀察到讓壽命延長的生物性壓力也會增加Sir2活性的現象,接下來的問題便為是否擁有Sir2才能享有長壽?答案是斬釘截鐵的肯定。測試Sir2必要性的一個方法,是移除生物的這個基因,然後觀察接下來發生的事情。像果蠅這樣複雜的生物,熱量限制法必須在有Sir2的情況下,才能達到延長壽命的效果,由於成年果蠅體內含有許多類似哺乳動物器官組織的構造,我們懷疑哺乳動物可能也需要Sir2,熱量限制延壽法才能奏效。

不過人類很難採取這種激烈的飲食法,想獲得熱量限制法的健康效應,我們可能需要靠能調節Sir2和相近蛋白質(通稱為Sirtuin)活性的藥物。在可活化Sirtuin的化合物(簡稱STAC)中,有一種稱為白藜蘆醇(resveratrol)的化合物格外引人注意。白藜蘆醇是一種存在於紅酒中的小分子,有些植物在遭遇壓力時也會製造它,其他還有18種植物在壓力下製造的分子,也證實具有調節Sirtuin的功能,顯示植物可能也用這些分子來控制自己的Sir2酵素。

熱量限制飲食,或在酵母菌、線蟲或果蠅飲食中添加白藜蘆醇,均可延長生命約30%,不過前提是它們必須具備SIR2基因。製造過量Sir2的果蠅,也可以延長壽命,不過再餵食這些果蠅白藜蘆醇、或限制飲食熱量時,並不會更進一步的增加壽命,因此對這現象的最簡單解釋是,熱量限制和白藜蘆醇均是透夠活化Sir2而達到延長生命的效果。

當果蠅隨心所欲進食、然而在飲食中添加白藜蘆醇,果蠅不僅可以活得較久,而且也沒有出現因熱量限制而失去生育力的問題。這現象對希望開發Sir2酵素活化分子的研究人員來說是一項佳音,不過我們還是得先了解Sir2在哺乳動物細胞內扮演的角色。

協調全身保護機制

哺乳動物中類似SIR2的基因,叫做SIRT1,它所製造的蛋白質Sirt1和酵母菌的Sir2有著相同的酵素活性,但能去除乙醯基的目標更廣泛,散佈在細胞核和細胞質,其中部份鑑定出來的目標蛋白質,控制了細胞的一些關鍵機制,包括凋亡、防衛和代謝。由此看來,SIR2基因家族在哺乳動物體內可能仍具有延長壽命的功效,但是也不難想像,在這些更大更複雜的生物體內,Sirtuin的作用途徑也更盤根錯節。

舉例來說,增加大鼠和小鼠的Sirt1酵素活性,讓這些動物的細胞在面臨正常時會啟動計畫性死亡的壓力時,依然能生存下來。Sirt1能夠調節一些重要蛋白質,像是p53、FoxO和Ku70,這些蛋白質有的會設定凋亡的閥限,有的會刺激細胞的修補工作。因此Sirt1一邊給細胞較多的時間,一邊促進細胞的維修機制。

生物一生中因凋亡而失去的細胞,可能是影響老化的一個重要因子,特別是那些不會更新的組織,像是心臟和腦,因此減緩細胞死亡,可能就是Sirtuin促進健康和延長壽命的途徑之一。Sirt1增加哺乳動物細胞生存力的最明顯實例就是瓦勒氏(Wallerian)突變小鼠。這種小鼠體內有一個基因帶有一個重複版本,讓小鼠的神經元抵抗壓力的能力大幅提升,而免於中風、化學療法引起的毒性和神經退化疾病。

2004年,美國聖路易華盛頓大學的米布藍德(Jeffrey D. Milbrandt)和同事,證實瓦勒氏鼠的基因突變會增加一種NAD合成酵素的活性,而增加的NAD分子看來會活化Sirt1,而達到保護神經元的效果。米布藍德團隊同時還發現白藜蘆醇之類的STAC,也具有類似瓦勒氏突變的功能,可保護正常小鼠的神經元。

最近法國國家健康暨醫療研究院的奈瑞(Christian Neri),利用了人類杭丁頓氏症的兩種動物模型(線蟲和小鼠),顯示白藜蘆醇和另一種STAC漆黃素(fisetin),都可以防止神經細胞死亡。在這兩種動物中,這些化合物的保護作用都需要有Sirtuin基因的活性。

Sirtuin對細胞的保護效果越來越明確,不過仍有一些懸而未決的疑問。如果限制熱量的益處,是經由Sirtuin基因為中介,那麼飲食又是如何來調節這些基因的活性,進而影響動物的老化過程?美國約翰霍普金斯醫學院的普格索維(Pere Puigserver)和同事,最近驗證在禁食狀態下,肝細胞的NAD濃度會增加,而促進Sirt1的活性。

參考 http://sa.ylib.com/read/readshow.asp?FDocNo=834&DocNo=1341


長壽基因轉殖 老鼠活更久

陽明大學今天發表最新長壽基因研究,利用基因轉殖技術,讓老鼠的Cisd2基因的蛋白質量增高,結果發現,老鼠生命增加1.4倍,老鼠不但老的慢,且活的久。陽明大學基因體中心教授蔡亭芬在高齡醫學研究成果發表會「Cisd2基因揭開長壽秘密」研究。

過去陽明大學曾發表找到長壽基因Cisd2基因,研究團隊以老鼠做實驗,把老鼠的Cisd2基因剔除後,老鼠不僅比同胎兄弟瘦小,且基因被剔除的老鼠,才10個月大時,頭頂就開始出現白毛,會像老人般喘不過氣,成為1隻短命鼠。這次新研究是以基因轉殖技術,讓Cisd2基因的蛋白質比一般老鼠多5成。蔡亭芬說,到了36個月時有8成老鼠還活著,且活著的老鼠活動力好,好奇心強,敢冒險,沒有老態。蔡亭芬說,一般2、3個月大的老鼠,約等於人類的20歲,能活到36個月,相當於人類的110歲,且一般老鼠平均壽命約26個月左右,因此,這些實驗老鼠壽命增加了1.4倍。她說,未來將拿人類的白血球細胞研究,觀察細胞的變化,是否也有相同的發現。

美國這位110歲的阿嬤,唱歌彈琴還是活力十足,她說長壽秘訣,就是每天吃大蒜。但實際上,榮總陽明團隊發現,控制哺乳類動物長壽的基因蛋白cisd2,才是關鍵。學者表示,cisd2基因蛋白普遍存在人體,多吃抗氧化食物能幫助增長。榮陽團隊打算針對老人族群、和日本長壽村進行研究,希望能研發藥物,也許未來長生不老,或許真的不再是夢想。


抗衰老 日發現長壽基因

長生不老又能保持健康,是所有人的夢想,目前各個先進國家都投入了尋找長壽基因的研究工程,日本的研究團隊發現,長壽基因不但可以讓人延年益壽,甚至有治療疾病的效果。抗衰老已經成了日本的全民運動,除了專門提供抗氧化食物的餐廳,市面上也出現教導培養抗老化生活習慣的課程。早就投入抗老化研究的日本醫療團隊,最近有了重要發現,所謂的Sir2,日本學者稱它叫長壽基因,10年前美國學者就從酵母菌中發現,它存在於酵母菌當中的細胞核,是一種DNA,能減緩酵母菌老化。

在已知的生物實驗中,這種長壽基因的確能讓果蠅延長性命,但日本現在更發現,長壽基因也能治療心臟衰竭。研究人員找來容易發生心臟衰竭的倉鼠,在飼料中加入能增進長壽基因活性的白藜蘆醇,瞧,這是出生6週的倉鼠心臟,出生35週後出現肥大、心臟衰竭的現象,但有食用白藜蘆醇的倉鼠,心臟就趨於正常。

為了更加確定長壽基因在人體內的功用,慶應大學的研究團隊,也從8年前開始,採集500位百歲以上人瑞的血液做研究,結果發現一種E2基因,年齡越長,體內比例越高,也就是說E2基因也是長壽基因。有了這種發現,更進一步就是要確定怎麼樣的生活、飲食習慣,能促進人體中的長壽基因活性,如果這個研究能夠成功,那麼想要充滿健康活力又長生不老,就不會是夢想。(http://www.dajiyuan.com)

白藜蘆醇可以延長生命週期

生命延長基金會( Life Extension Foundation )已有27年歷史,主要是介紹延長生命及預防疾病的一些最尖端的治療方法。在2003年,我們報導了關於白藜蘆醇(一種存在於紅葡萄和其他植物裏的物質)的消息,發現它可以延長某些細胞的生命週期達70%。
從我們開始報導至今,白藜蘆醇一直持續的證明它在延長生命的顯著效果。許多研究結果,如BioMarker 生物製藥公司(它是Life Extension 贊助的一個研究機構)的研究,已證明白藜蘆醇在抗老化方面,和限制卡路里的攝取〈calorie restriction〉,有著類似的效果。在所有限制卡路里攝取的動物實驗中,由於卡路里的攝取量降低,所有與長壽和延緩老化過程相關的基因表現,都產生某種程度上的改變,進而改善許多隨著年齡而老化的現象。

白藜蘆醇在對抗一些老化的疾病,包括老年癡呆、糖尿病等,也得到愈來愈多的認可。現在美國國家衞生研究院(NIH, National Institutes of Health),也正贊助一個針對白藜蘆醇對抗結腸癌功效的臨床試驗。

科學家認為,紅酒中的白藜蘆醇,可以解釋『法蘭西之謎』(French Paradox):法國飲食含高油、高鹽、高脂,但是法國人罹患心血管疾病的人數,卻只有歐洲人士的三分之一,原因就在於法國人酷愛在用餐時,搭配飲用紅酒,這就是「法蘭西之謎」。然而,由於殺蟲劑廣泛使用,葡萄及紅酒中的白藜蘆醇大幅減少,只有補充白藜蘆醇,才能確定達到最佳的攝取量。實驗室及動物研究結果顯示,白藜蘆醇對於心血管疾病、癌症、關節炎、阿兹海默症、以及其他神經退化性疾病的情況,皆有治療的效果。另一方面,觀察研究白藜蘆醇對於癌症及糖尿病影響的臨床試驗,也正在進行中。白藜蘆醇經由一些機制,可以有效促進身體健康及延長生命;它可以促使細胞產生能量,影響基因表現的模式,在某種程度上,類似於“限制卡路里攝取”的效果(“限制卡路里攝取”是得到最多證實,可以延長動物生命週期方法)。


延伸思考

  • 最好過三點後,只吃鮮果、高度抗氧化及含白藜蘆醇之蔬果;
  • 不能吃到飽,吃很飽壽命短;
  • 吃半飽營養高,適量運動身體才會健康;
  • 時常保持心情平靜,靈氣舒暢;
  • 身、心、靈時常保持在正面能量上;


Enhanced by Zemanta

4 則留言:

cubic 提到...

三點以後只吃蔬果很難吧~oops this is first time to post something with mh new mobil!!

TrueOfLife 提到...

woow, you post from Android device or iPhone, right?

Cubic 提到...

No I don't have iPhone yet...but yes it's Android 2.1 of HTC desire, though I don't understand too much about it yet...got it last Friday.

Till now, I set some functions and email, and that's the first time I can read email updatedly through the whole day, though I used mPro吃到飽 for 2 years already....

TrueOfLife 提到...

Android phone will be better than iPhone someday, I like Android device